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2025年，一場關于“體內編程”的細胞治療革命，正在醞釀。

在過去的十年里，CAR-T療法對血液腫瘤的治療領域產生了深遠的影響，然而留學之路，其高達百萬的價格、冗長的制備流程以及繁雜的供應鏈問題，始終如同達摩克利斯之劍一般，高懸于商業化的上空，時刻威脅著其發展。

目前，一股新興力量正致力于解決這些挑戰——體內CAR-T技術，它運用基因傳遞手段，直接在患者體內對T細胞進行改造，省去了體外分離、增殖及回輸的步驟，使得治療過程由數周縮短至數天，且治療費用有望顯著降低。

今年三月，阿斯利康以高達70億元人民幣的巨資收購了一家專注于體內細胞療法的公司，此舉瞬間激起了整個行業的極大熱情。與此同時，Umoja等國際企業紛紛加快了相關管線的推進步伐，而國內如云頂新耀、科濟藥業等企業也迅速展開了布局。據不完全統計，目前全球范圍內已有超過20個體內CAR-T項目處于臨床前或臨床早期階段，這些項目不僅針對CD19、BCMA等靶點，而且治療范圍已不僅限于血液瘤，還擴展到了實體瘤和自體免疫疾病等領域。

盡管這一先進技術的道路充滿了曲折和困難，諸如如何精確地將CAR基因傳遞到目標細胞，如何降低脫靶效應的風險等問題尚待解決，然而，這無疑標志著腫瘤治療領域發展的關鍵趨勢，它不僅涉及技術的改進，更可能徹底改變現有的治療體系。

更快、更好、更便宜

體內CAR-T療法之所以備受矚目，關鍵在于它憑借技術創新，有望從根源上克服現有CAR-T治療方法的諸多難題。

截至目前，全球市場及我國已有12種CAR-T療法面世，這些療法無一例外都采用了ex vivo技術，即先將患者體內的T細胞取出，在體外進行基因工程改造和大量擴增培養，最后再將這些改造后的細胞重新輸回患者體內，以實現治療目的。

盡管傳統CAR-T療法在腫瘤治療領域實現了革命性的進展，然而，其生產流程繁瑣、耗時較長且費用高昂，這在一定程度上阻礙了其商業化的推廣以及患者對其的獲取。

相較之下，CAR-T療法在患者體內直接生成并激活細胞，省略了體外基因改造與擴增環節，因此在生產流程、安全性和獲取便利性上均展現出顯著優勢，實現更迅速、更優質且成本更低的療效。

具體來看，體內CAR-T治療技術省略了體外細胞培養及基因編輯等繁瑣環節，借助病毒或納米等載體傳遞系統，將CAR基因直接導入患者體內的T細胞，從而在患者體內完成基因編輯過程。與傳統的個性化、定制化的CAR-T療法相比，這種類似現成的體內CAR-T治療方式顯著簡化了生產與治療流程。

體內CAR-T治療技術不僅操作流程得到簡化，其治療效果預期也將更加顯著，同時其潛在的不良反應也相對較少。這主要是因為該療法能夠在患者體內直接對基因進行改造，從而更貼近體內生理環境，使得經過改造的T細胞能夠更有效地適應并針對腫瘤細胞發起攻擊。

同時，CAR-T療法在體內應用時，有效避免了體外生產過程中可能引發的細胞污染及變異風險；此外，患者無需接受化療方案進行清淋處理，從而得以維持其免疫系統的完整性。

高昂的治療成本持續成為CAR-T療法普及的障礙。傳統CAR-T療法的實施依賴于高度專業化的技術和設備，其制備過程既復雜又費時，進而推高了治療費用。相較之下pretco-b，體內CAR-T療法通過簡化治療流程和優化制備工藝，有潛力大幅減少治療成本。

龐大的技術進步前景，正吸引著眾多科研人員與商業機構投身于體內CAR-T技術的探索與推進。根據不完全的統計，全球已有超過20個研發項目處于臨床前期或臨床早期階段，其中Umoja項目位于領先地位。在我國，也有不少企業開始涉足這一領域，如濟因生物、遠泰生物、先博生物、博生吉、云頂新耀等公司均已展開相關布局。

跨國大型制藥公司亦在積極規劃體內CAR-T治療技術的研發，賽諾菲公司先前透露，其擁有三個處于臨床前期研發階段的體內CAR-T項目；2024年1月，該公司宣布與Umoja公司達成了一項潛在價值高達14.4億美元的合作協議，旨在共同推進體內CAR-T療法的開發；緊隨其后，安斯泰來公司也在2月份宣布，已與某合作伙伴達成共識，共同致力于體內CAR-T療法的研發工作。

顯而易見，2024年標志著體內CAR療法取得了顯著的進步。跨入2025年，一直以來對CAR-T療法情有獨鐘的阿斯利康公司，再次為其注入了新的活力。

技術的軍備競賽

體內遞送CAR-T細胞需要達到特定的要求，這包括精準的T細胞定位、高效的基因修改以及較低的毒性。正因如此，CAR-T細胞在體內的廣泛應用，實際上是一場遞送技術的激烈競賽。目前，技術發展路徑主要分為病毒載體和納米載體兩大類。

前者通過改造后的、具有特異性感染T細胞功能的慢病毒載體，將CAR基因傳遞進去；而后者則是采用脂質納米顆粒（LNP）將mRNA或DNA包裹起來，借助特定的配體將其精準遞送到T細胞中。

在已經獲得批準的傳統CAR-T治療中，慢病毒載體已經積累了豐富的CMC經驗和臨床實踐，并且已經成為目前體內CAR-T研發領域的一個熱門選項，其發展速度位居前列。

、Umoja、等全球第一梯隊選手，均為慢病毒玩家。

2024年1月，Umoja對外公布，與艾伯維達成了兩份具有獨家性質的選擇權和許可協議，總交易金額超過14億美元。在這兩份協議中，一份是授予艾伯維對Umoja研發的靶向CD19的體內CAR-T候選藥物UB-VV111的獨家許可權；另一份則是艾伯維獲得了對至多四種額外CAR-T候選藥物的挑選權。經過半年的努力，Umoja公司宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經正式批準了UB-VV111的新藥臨床試驗申請（IND），該藥物將用于治療血液系統中的惡性腫瘤。

2024年6月11日，《Blood》雜志公布的研究結果表明，未經化療預處理，向非人靈長類動物體內注入顆粒（VVP）后，引發了CD20 CAR-T細胞的顯著增生，B細胞徹底耗竭的時間甚至超過了10周。這些發現為該平臺的臨床應用研究提供了有力支持。

Umoja公司擁有兩大技術平臺，其中之一便是RACR/CAR。這一平臺具備一種體內T細胞工程化生成的能力，它采用了一種特殊的慢病毒載體進行封裝，以此推動T細胞的體內轉化。T細胞，作為體內通過淋巴系統產生的抗癌細胞，在RACR/CAR系統的幫助下完成基因重組。

該技術平臺已通過臨床前測試。測試結果表明，T細胞共刺激分子能提升粒子與T細胞的結合、激活及傳遞效率，進而促進CAR-T細胞的生成并增強機體對腫瘤的抵抗力。此外，MDF的設計還能顯著減少藥物用量，從而提升治療的安全性。

近期，CAR-T領域內勢頭強勁的傳奇生物公司，在最近的財報電話會議中披露了其在CAR-T技術方面的戰略部署，這一布局依舊遵循慢病毒感染途徑。

依據公司資料，該平臺已運營兩年，其采用分子工程構建的納米病毒具備識別患者體內T細胞的能力；此外，該病毒還被設計為降低對健康組織的普遍或非特異性的基因轉導風險。據悉，預計在今年6月和7月將有首位患者開始服用此藥物，并且有望在今年年底得出初步的臨床試驗數據。

除了慢病毒載體，以LNP為載體的體內CAR-T技術亦在迅速推進。

相較于其他方法，納米載體的輸送在安全性方面理論上更為出色。這主要得益于其CAR表達具備短暫性特征，并且通常不會將信息傳遞至目標細胞的基因組之中。

自2017年起，已有研究團隊指出，納米顆粒載體能夠促使小鼠的B細胞發生耗竭。繼mRNA新冠疫苗取得顯著成效后，LNP系統的知名度得到了顯著提升，眾多企業，包括但不限于一些知名公司，紛紛把握住了體內CAR-T技術的應用機遇。

研發了一款名為病毒樣顆粒?的新平臺，該平臺能夠輸送容量達35千堿基對的封裝DNA基因物質，其容量是AAV載體的七倍以上。借助mRNA-LNP技術，在心臟病小鼠模型中，成功制備了針對CD5的CAR T細胞。

采用靶向CD5的離子化脂質納米粒子（CD5/LNP）對針對成纖維細胞激活蛋白的CAR mRNA分子進行包裹，注射LNP后48小時，觀察到一種新的CAR-T細胞亞群生成，該亞群在總T細胞群體中占比達到20%。

去年三月，公司成功籌集了1.75億美元的B輪投資，投資方名單星光熠熠，囊括了諸如強生、BMS、禮來、拜耳、諾華、輝瑞等知名藥企。顯而易見，業界對這項技術抱有極高的期待。

裝載mRNA的LNP具有顯著的可調節性優勢。此類療法僅使T細胞暫時表達B細胞殺傷CAR。因此，通過劑量調整和重復用藥，能夠極大提升治療效果pretco-b，同時將長期潛在風險降至最低。另外，與慢病毒載體相比，LNP的生產制造更為簡便，成本和復雜性都顯著降低。

當然，一切還有待臨床的驗證。

在挑戰中前進

盡管技術發展前景看好，在過去的兩年間，體內CAR-T技術的研發確實實現了一些關鍵性的突破，但作為一項尖端技術，體內CAR-T在發展過程中仍遭遇了不少困難與挑戰。

如何保證有充足的目標細胞被有效改變？如何防止出現脫靶現象？在體內直接實施基因編輯或表達，其長期的安全性、免疫反應性以及可能的基因毒性等方面，同樣必須進行嚴格的監督與評價。

作為一項創新的體內基因治療技術，它在實際應用中的治療效果和安全性問題，引起了廣泛關注。

正如前文所述，體內CAR-T療法面臨的一個關鍵挑戰在于如何高效地將CAR轉基因導入體內的特定T細胞。病毒載體能夠促進細胞對轉基因的攝取以及核內穿透，但若直接將攜帶CAR構建物的病毒載體注入患者體內，其靶向性存在局限；此外，這種方法還可能引發脫靶效應，導致其他細胞類型被錯誤轉染。

脫靶風險，也是監管機構重點關注的。

納米載體平臺相較于病毒載體，其風險和生產成本均有所降低，似乎更適用于體內對T細胞的靶向作用。然而，為了確保這些納米粒子在生物環境中的穩定性和生物相容性，還需進行深入研究。這樣做可以避免它們在抵達并定位T細胞之前，在體內被分解，從而引發潛在的不良反應。

自然，該載體的制備過程涉及更為復雜的工藝；此外，其轉染效率有限，尤其是以mRNA為基礎的瞬時CAR-T療法，其療效的持續性尚待進一步證實。

同時，還需關注體內CAR-T的免疫特性，鑒于體內CAR-T治療不涉及且無法進行清淋處理，患者的完整免疫系統得以保留，然而，這也可能引發對治療載體的排斥反應。

與傳統CAR-T療法相較，體內CAR-T療法的臨床試驗方案設計更為繁復，這要求遞送技術需進一步優化，同時監管政策亦需不斷優化，以實現創新與風險之間的平衡。

自然，不管怎樣，隨著科技的進步，細胞治療領域正悄然經歷一場深層次的變革。

這標志著細胞治療領域的一項關鍵進展，體內CAR-T療法不僅有望提升現有腫瘤適應癥的治療效果，更具備拓展治療領域的潛力，包括實體瘤和自身免疫疾病。已有研究表明，通過體外CAR-T療法殺傷B細胞，能夠引發免疫系統的重建，甚至有可能治愈狼瘡。

積極推動一款針對CD19的CAR-T療法在2025年進行自免疾病的臨床試驗；Umoja及其合作伙伴馴鹿生物計劃在我國針對自身免疫性疾病患者開展一種針對CD22的CAR-T候選藥物的測試；同時，Umoja還計劃研究UB-VV200與UB-TT170的聯合應用，旨在治療卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、三陰性乳腺癌以及非小細胞肺癌等多種疾病。

盡管技術目前尚處于初步驗證階段，且面臨諸多后續難題，然而近兩年來的迅猛發展已充分證明，這一變革已不再僅僅是停留在理論層面。