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2025年，一場關(guān)于“體內(nèi)編程”的細(xì)胞治療革命，正在醞釀。

在過去的十年里，CAR-T療法對血液腫瘤的治療領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，然而留學(xué)之路，其高達(dá)百萬的價格、冗長的制備流程以及繁雜的供應(yīng)鏈問題，始終如同達(dá)摩克利斯之劍一般，高懸于商業(yè)化的上空，時刻威脅著其發(fā)展。

目前，一股新興力量正致力于解決這些挑戰(zhàn)——體內(nèi)CAR-T技術(shù)，它運用基因傳遞手段，直接在患者體內(nèi)對T細(xì)胞進(jìn)行改造，省去了體外分離、增殖及回輸?shù)牟襟E，使得治療過程由數(shù)周縮短至數(shù)天，且治療費用有望顯著降低。

今年三月，阿斯利康以高達(dá)70億元人民幣的巨資收購了一家專注于體內(nèi)細(xì)胞療法的公司，此舉瞬間激起了整個行業(yè)的極大熱情。與此同時，Umoja等國際企業(yè)紛紛加快了相關(guān)管線的推進(jìn)步伐，而國內(nèi)如云頂新耀、科濟(jì)藥業(yè)等企業(yè)也迅速展開了布局。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球范圍內(nèi)已有超過20個體內(nèi)CAR-T項目處于臨床前或臨床早期階段，這些項目不僅針對CD19、BCMA等靶點，而且治療范圍已不僅限于血液瘤，還擴(kuò)展到了實體瘤和自體免疫疾病等領(lǐng)域。

盡管這一先進(jìn)技術(shù)的道路充滿了曲折和困難，諸如如何精確地將CAR基因傳遞到目標(biāo)細(xì)胞，如何降低脫靶效應(yīng)的風(fēng)險等問題尚待解決，然而，這無疑標(biāo)志著腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵趨勢，它不僅涉及技術(shù)的改進(jìn)，更可能徹底改變現(xiàn)有的治療體系。

更快、更好、更便宜

體內(nèi)CAR-T療法之所以備受矚目，關(guān)鍵在于它憑借技術(shù)創(chuàng)新，有望從根源上克服現(xiàn)有CAR-T治療方法的諸多難題。

截至目前，全球市場及我國已有12種CAR-T療法面世，這些療法無一例外都采用了ex vivo技術(shù)，即先將患者體內(nèi)的T細(xì)胞取出，在體外進(jìn)行基因工程改造和大量擴(kuò)增培養(yǎng)，最后再將這些改造后的細(xì)胞重新輸回患者體內(nèi)，以實現(xiàn)治療目的。

盡管傳統(tǒng)CAR-T療法在腫瘤治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了革命性的進(jìn)展，然而，其生產(chǎn)流程繁瑣、耗時較長且費用高昂，這在一定程度上阻礙了其商業(yè)化的推廣以及患者對其的獲取。

相較之下，CAR-T療法在患者體內(nèi)直接生成并激活細(xì)胞，省略了體外基因改造與擴(kuò)增環(huán)節(jié)，因此在生產(chǎn)流程、安全性和獲取便利性上均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，實現(xiàn)更迅速、更優(yōu)質(zhì)且成本更低的療效。

具體來看，體內(nèi)CAR-T治療技術(shù)省略了體外細(xì)胞培養(yǎng)及基因編輯等繁瑣環(huán)節(jié)，借助病毒或納米等載體傳遞系統(tǒng)，將CAR基因直接導(dǎo)入患者體內(nèi)的T細(xì)胞，從而在患者體內(nèi)完成基因編輯過程。與傳統(tǒng)的個性化、定制化的CAR-T療法相比，這種類似現(xiàn)成的體內(nèi)CAR-T治療方式顯著簡化了生產(chǎn)與治療流程。

體內(nèi)CAR-T治療技術(shù)不僅操作流程得到簡化，其治療效果預(yù)期也將更加顯著，同時其潛在的不良反應(yīng)也相對較少。這主要是因為該療法能夠在患者體內(nèi)直接對基因進(jìn)行改造，從而更貼近體內(nèi)生理環(huán)境，使得經(jīng)過改造的T細(xì)胞能夠更有效地適應(yīng)并針對腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊。

同時，CAR-T療法在體內(nèi)應(yīng)用時，有效避免了體外生產(chǎn)過程中可能引發(fā)的細(xì)胞污染及變異風(fēng)險；此外，患者無需接受化療方案進(jìn)行清淋處理，從而得以維持其免疫系統(tǒng)的完整性。

高昂的治療成本持續(xù)成為CAR-T療法普及的障礙。傳統(tǒng)CAR-T療法的實施依賴于高度專業(yè)化的技術(shù)和設(shè)備，其制備過程既復(fù)雜又費時，進(jìn)而推高了治療費用。相較之下pretco-b，體內(nèi)CAR-T療法通過簡化治療流程和優(yōu)化制備工藝，有潛力大幅減少治療成本。

龐大的技術(shù)進(jìn)步前景，正吸引著眾多科研人員與商業(yè)機(jī)構(gòu)投身于體內(nèi)CAR-T技術(shù)的探索與推進(jìn)。根據(jù)不完全的統(tǒng)計，全球已有超過20個研發(fā)項目處于臨床前期或臨床早期階段，其中Umoja項目位于領(lǐng)先地位。在我國，也有不少企業(yè)開始涉足這一領(lǐng)域，如濟(jì)因生物、遠(yuǎn)泰生物、先博生物、博生吉、云頂新耀等公司均已展開相關(guān)布局。

跨國大型制藥公司亦在積極規(guī)劃體內(nèi)CAR-T治療技術(shù)的研發(fā)，賽諾菲公司先前透露，其擁有三個處于臨床前期研發(fā)階段的體內(nèi)CAR-T項目；2024年1月，該公司宣布與Umoja公司達(dá)成了一項潛在價值高達(dá)14.4億美元的合作協(xié)議，旨在共同推進(jìn)體內(nèi)CAR-T療法的開發(fā)；緊隨其后，安斯泰來公司也在2月份宣布，已與某合作伙伴達(dá)成共識，共同致力于體內(nèi)CAR-T療法的研發(fā)工作。

顯而易見，2024年標(biāo)志著體內(nèi)CAR療法取得了顯著的進(jìn)步。跨入2025年，一直以來對CAR-T療法情有獨鐘的阿斯利康公司，再次為其注入了新的活力。

技術(shù)的軍備競賽

體內(nèi)遞送CAR-T細(xì)胞需要達(dá)到特定的要求，這包括精準(zhǔn)的T細(xì)胞定位、高效的基因修改以及較低的毒性。正因如此，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的廣泛應(yīng)用，實際上是一場遞送技術(shù)的激烈競賽。目前，技術(shù)發(fā)展路徑主要分為病毒載體和納米載體兩大類。

前者通過改造后的、具有特異性感染T細(xì)胞功能的慢病毒載體，將CAR基因傳遞進(jìn)去；而后者則是采用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）將mRNA或DNA包裹起來，借助特定的配體將其精準(zhǔn)遞送到T細(xì)胞中。

在已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的傳統(tǒng)CAR-T治療中，慢病毒載體已經(jīng)積累了豐富的CMC經(jīng)驗和臨床實踐，并且已經(jīng)成為目前體內(nèi)CAR-T研發(fā)領(lǐng)域的一個熱門選項，其發(fā)展速度位居前列。

、Umoja、等全球第一梯隊選手，均為慢病毒玩家。

2024年1月，Umoja對外公布，與艾伯維達(dá)成了兩份具有獨家性質(zhì)的選擇權(quán)和許可協(xié)議，總交易金額超過14億美元。在這兩份協(xié)議中，一份是授予艾伯維對Umoja研發(fā)的靶向CD19的體內(nèi)CAR-T候選藥物UB-VV111的獨家許可權(quán)；另一份則是艾伯維獲得了對至多四種額外CAR-T候選藥物的挑選權(quán)。經(jīng)過半年的努力，Umoja公司宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)正式批準(zhǔn)了UB-VV111的新藥臨床試驗申請（IND），該藥物將用于治療血液系統(tǒng)中的惡性腫瘤。

2024年6月11日，《Blood》雜志公布的研究結(jié)果表明，未經(jīng)化療預(yù)處理，向非人靈長類動物體內(nèi)注入顆粒（VVP）后，引發(fā)了CD20 CAR-T細(xì)胞的顯著增生，B細(xì)胞徹底耗竭的時間甚至超過了10周。這些發(fā)現(xiàn)為該平臺的臨床應(yīng)用研究提供了有力支持。

Umoja公司擁有兩大技術(shù)平臺，其中之一便是RACR/CAR。這一平臺具備一種體內(nèi)T細(xì)胞工程化生成的能力，它采用了一種特殊的慢病毒載體進(jìn)行封裝，以此推動T細(xì)胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)化。T細(xì)胞，作為體內(nèi)通過淋巴系統(tǒng)產(chǎn)生的抗癌細(xì)胞，在RACR/CAR系統(tǒng)的幫助下完成基因重組。

該技術(shù)平臺已通過臨床前測試。測試結(jié)果表明，T細(xì)胞共刺激分子能提升粒子與T細(xì)胞的結(jié)合、激活及傳遞效率，進(jìn)而促進(jìn)CAR-T細(xì)胞的生成并增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的抵抗力。此外，MDF的設(shè)計還能顯著減少藥物用量，從而提升治療的安全性。

近期，CAR-T領(lǐng)域內(nèi)勢頭強(qiáng)勁的傳奇生物公司，在最近的財報電話會議中披露了其在CAR-T技術(shù)方面的戰(zhàn)略部署，這一布局依舊遵循慢病毒感染途徑。

依據(jù)公司資料，該平臺已運營兩年，其采用分子工程構(gòu)建的納米病毒具備識別患者體內(nèi)T細(xì)胞的能力；此外，該病毒還被設(shè)計為降低對健康組織的普遍或非特異性的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)風(fēng)險。據(jù)悉，預(yù)計在今年6月和7月將有首位患者開始服用此藥物，并且有望在今年年底得出初步的臨床試驗數(shù)據(jù)。

除了慢病毒載體，以LNP為載體的體內(nèi)CAR-T技術(shù)亦在迅速推進(jìn)。

相較于其他方法，納米載體的輸送在安全性方面理論上更為出色。這主要得益于其CAR表達(dá)具備短暫性特征，并且通常不會將信息傳遞至目標(biāo)細(xì)胞的基因組之中。

自2017年起，已有研究團(tuán)隊指出，納米顆粒載體能夠促使小鼠的B細(xì)胞發(fā)生耗竭。繼mRNA新冠疫苗取得顯著成效后，LNP系統(tǒng)的知名度得到了顯著提升，眾多企業(yè)，包括但不限于一些知名公司，紛紛把握住了體內(nèi)CAR-T技術(shù)的應(yīng)用機(jī)遇。

研發(fā)了一款名為病毒樣顆粒?的新平臺，該平臺能夠輸送容量達(dá)35千堿基對的封裝DNA基因物質(zhì)，其容量是AAV載體的七倍以上。借助mRNA-LNP技術(shù)，在心臟病小鼠模型中，成功制備了針對CD5的CAR T細(xì)胞。

采用靶向CD5的離子化脂質(zhì)納米粒子（CD5/LNP）對針對成纖維細(xì)胞激活蛋白的CAR mRNA分子進(jìn)行包裹，注射LNP后48小時，觀察到一種新的CAR-T細(xì)胞亞群生成，該亞群在總T細(xì)胞群體中占比達(dá)到20%。

去年三月，公司成功籌集了1.75億美元的B輪投資，投資方名單星光熠熠，囊括了諸如強(qiáng)生、BMS、禮來、拜耳、諾華、輝瑞等知名藥企。顯而易見，業(yè)界對這項技術(shù)抱有極高的期待。

裝載mRNA的LNP具有顯著的可調(diào)節(jié)性優(yōu)勢。此類療法僅使T細(xì)胞暫時表達(dá)B細(xì)胞殺傷CAR。因此，通過劑量調(diào)整和重復(fù)用藥，能夠極大提升治療效果pretco-b，同時將長期潛在風(fēng)險降至最低。另外，與慢病毒載體相比，LNP的生產(chǎn)制造更為簡便，成本和復(fù)雜性都顯著降低。

當(dāng)然，一切還有待臨床的驗證。

在挑戰(zhàn)中前進(jìn)

盡管技術(shù)發(fā)展前景看好，在過去的兩年間，體內(nèi)CAR-T技術(shù)的研發(fā)確實實現(xiàn)了一些關(guān)鍵性的突破，但作為一項尖端技術(shù)，體內(nèi)CAR-T在發(fā)展過程中仍遭遇了不少困難與挑戰(zhàn)。

如何保證有充足的目標(biāo)細(xì)胞被有效改變？如何防止出現(xiàn)脫靶現(xiàn)象？在體內(nèi)直接實施基因編輯或表達(dá)，其長期的安全性、免疫反應(yīng)性以及可能的基因毒性等方面，同樣必須進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)督與評價。

作為一項創(chuàng)新的體內(nèi)基因治療技術(shù)，它在實際應(yīng)用中的治療效果和安全性問題，引起了廣泛關(guān)注。

正如前文所述，體內(nèi)CAR-T療法面臨的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于如何高效地將CAR轉(zhuǎn)基因?qū)塍w內(nèi)的特定T細(xì)胞。病毒載體能夠促進(jìn)細(xì)胞對轉(zhuǎn)基因的攝取以及核內(nèi)穿透，但若直接將攜帶CAR構(gòu)建物的病毒載體注入患者體內(nèi)，其靶向性存在局限；此外，這種方法還可能引發(fā)脫靶效應(yīng)，導(dǎo)致其他細(xì)胞類型被錯誤轉(zhuǎn)染。

脫靶風(fēng)險，也是監(jiān)管機(jī)構(gòu)重點關(guān)注的。

納米載體平臺相較于病毒載體，其風(fēng)險和生產(chǎn)成本均有所降低，似乎更適用于體內(nèi)對T細(xì)胞的靶向作用。然而，為了確保這些納米粒子在生物環(huán)境中的穩(wěn)定性和生物相容性，還需進(jìn)行深入研究。這樣做可以避免它們在抵達(dá)并定位T細(xì)胞之前，在體內(nèi)被分解，從而引發(fā)潛在的不良反應(yīng)。

自然，該載體的制備過程涉及更為復(fù)雜的工藝；此外，其轉(zhuǎn)染效率有限，尤其是以mRNA為基礎(chǔ)的瞬時CAR-T療法，其療效的持續(xù)性尚待進(jìn)一步證實。

同時，還需關(guān)注體內(nèi)CAR-T的免疫特性，鑒于體內(nèi)CAR-T治療不涉及且無法進(jìn)行清淋處理，患者的完整免疫系統(tǒng)得以保留，然而，這也可能引發(fā)對治療載體的排斥反應(yīng)。

與傳統(tǒng)CAR-T療法相較，體內(nèi)CAR-T療法的臨床試驗方案設(shè)計更為繁復(fù)，這要求遞送技術(shù)需進(jìn)一步優(yōu)化，同時監(jiān)管政策亦需不斷優(yōu)化，以實現(xiàn)創(chuàng)新與風(fēng)險之間的平衡。

自然，不管怎樣，隨著科技的進(jìn)步，細(xì)胞治療領(lǐng)域正悄然經(jīng)歷一場深層次的變革。

這標(biāo)志著細(xì)胞治療領(lǐng)域的一項關(guān)鍵進(jìn)展，體內(nèi)CAR-T療法不僅有望提升現(xiàn)有腫瘤適應(yīng)癥的治療效果，更具備拓展治療領(lǐng)域的潛力，包括實體瘤和自身免疫疾病。已有研究表明，通過體外CAR-T療法殺傷B細(xì)胞，能夠引發(fā)免疫系統(tǒng)的重建，甚至有可能治愈狼瘡。

積極推動一款針對CD19的CAR-T療法在2025年進(jìn)行自免疾病的臨床試驗；Umoja及其合作伙伴馴鹿生物計劃在我國針對自身免疫性疾病患者開展一種針對CD22的CAR-T候選藥物的測試；同時，Umoja還計劃研究UB-VV200與UB-TT170的聯(lián)合應(yīng)用，旨在治療卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、三陰性乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌等多種疾病。

盡管技術(shù)目前尚處于初步驗證階段，且面臨諸多后續(xù)難題，然而近兩年來的迅猛發(fā)展已充分證明，這一變革已不再僅僅是停留在理論層面。